重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルスパパイン様プロテアーゼに対する一連の新規かつ可逆的な阻害剤の構造ベースのデザイン、合成、および生物学的評価

本報告では、SARS-CoV(SARSコロナウイルス)パパイン様プロテアーゼ(PLpro)に対する一連の低分子・ノンペプチド性阻害剤のデザイン、合成、分子モデリング、および生物学的評価について説明する。当初のリード化合物は、広範な化合物ライブラリのハイ・スループット・スクリーニングを介して同定された。続いて、構造・活性間の関係性についての研究を実施し、リード構造体をSARS-CoV感染Vero e6細胞に対する抗ウイルス活性を示した強力な阻害剤へと最適化した。そして、SARS-CoV PLpro結合阻害剤24のX線結晶構造に基づき、医薬品設計のテンプレートを作成した。Our structure-based modification led to the design of a more potent inhibitor, 2 (enzyme IC50) = 0.46 µM; antiviral EC50) = 6 µ). Interestingly, its methylamine derivative, 49, displayed good enzyme inhibitory potency (IC50) = 1.3 µM) and the most potent SARS antiviral activity (EC50) = 5.2 µM) in the series. We have carried out computational docking studies and generated a predictive 3D-QSAR model for SARS-CoV PLpro inhibitors.

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