薬物代謝

Simcyp Simulator を用いた薬物代謝の評価

Simcyp® Simulator は、ヒト肝ミクロソーム (Human Liver Microsomes, HLM)・ヒト腸ミクロソーム (Human Intestinal Microsomes, HIM)・ヒト肝細胞 (Human Hepatocytes, HHEP)・組換えチトクローム P450 (Recombinant Cytochrome P450)・組換え UGT 酵素 (recombinant UGT enzymes, rUGT)、細胞質もしくは S9 組織画分などを含む多様な実験系を用いて医薬品開発過程で日常的に測定される in vitro データに基づく、in vivo 代謝クリアランスへの外挿を実行します。Simcyp Simulator には以下のような独自の機能が搭載されています。

  • 年齢に相関した変動など、被験者間変動が考慮された母集団におけるクリアランスの予測機能
  • 新規化合物のミクロソームにおける非結合型分率 (fraction unbound in microsomes, fumic) の値として、ユーザーによる入力値、もしくは Simcyp Simulator に搭載される Prediction Toolbox における物理化学的性質 (酸-塩基-中性、電離状態、分配係数) に基づく予測値から選択
  • rCYP を使用して得られるデータをシステム間外挿因子 (Intersystem Extrapolation Factor, ISEF) を用いてヒト肝ミクロソームにおける値に変換することにより、in vitroシステムからヒト薬物クリアランスの信頼性の高い外挿が可能
  • 腸細胞膜透過性および腸細胞血流の両方を腸管代謝の決定因子として考慮するモデルにより腸管代謝を評価
  • in vitro における動態データが不足する場合に、パラメーター推定モジュールおよびレトログレードモジュールを用いて臨床薬物動態試験結果から不足するデータを算出する「トップダウン」の手法を適用することが可能

in vitro データに基づく薬物代謝クリアランスへの外挿

化合物の in vitro 固有クリアランス (CLint) は、代謝酵素の動態パラメーターである Vmax および Km に基づいて決定されます。もしくは、単一の基質濃度が Km よりも顕著に低い条件下では、より単純に、代謝速度から決定することも可能です。

測定された in vitro データは、関連するスケーリング因子を用いることによって、スケールアップすることができます。関連するスケーリング因子には、肝1グラム当たりのミクロソームタンパク質ミリグラム重量 (milligrams of Microsomal Protein Per Gram of Liver、MPPGL: Barter et al., 2006)、肝細胞量 (Hepatocellularity、HHEP:Barter et al., 2006)、酵素存在量 (Rowland-Yeo et al., 2003) および肝総重量 (Johnson et al., 2005) が含まれます。これらの各スケーリング因子は、当社にて文献データに基づくメタ解析による十分な検証が実施されています。

Simcyp Simulator についての詳細は、以下の項目を参照してください。

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