The Phoenix Reporter

Phoenix ユーザー向けのお役立ち情報のダイジェスト

2018年6月

The Phoenix® Reporter へようこそ。電子配信による本ニュースレターでは、有益で教育的なコンテンツに加え、実用的かつ実践可能な情報を、Phoenix ユーザーコミュニティの皆様にお伝えします。

本号では、PK/PD ソフトウェア Phoenix の最新バージョンである 8.1 の新機能と改良点の概要をご紹介します。

  1. Phoenix 8.1 の新しい機能
  2. Certara プロフェッショナル認定制度
  3. Phoenix WinNonlin® を使用した、治療係数が小さい薬物 (Narrow The rapeutic Index Drug、NTID) における Reference-scaled Average Bioequivalence (RSABE)
  4. 6MWT における変動性を理解する:Phoenix NLME™ を使用した DMD 病態進行モデルの開発

Phoenix 8.1 の新機能 — Phoenix をより活用しましょう

Phoenix の最新バージョンでは、新機能の追加と自動化ツールの改良に焦点を当てています。これらの新機能と自動化ツールにより、エラーの削減と時間の節約が達成され、法令順守と効率性の向上に貢献します。

Phoenix の新ツール、Ratios and Differences ツール

PK パラメーター比の算出は、前臨床毒性試験、第 2 相および第 3 相の反復投与試験、そして用量設定試験などで必要とされる、NCA ツールによる解析の後に続く一般的な後処理工程です。腎クリアランス、蓄積率、性差、未変化体に対する代謝物の曝露量の比、投与量線形性、食事の有無による曝露量の比、薬物間相互作用、そして相対的バイオアベイラビリティなどの PK パラメーター比の算出には、通常 10~15 段階の工程が必要になります。Phoenix に搭載される新しい Ratios and Differences ツールは、1 種類または 2 種類のワークシートとソースとして、パラメーター比を簡単に算出することができます。この計算過程は、Ratios and Differences ツールをワークフローテンプレートに追加することによって自動化可能です。さらに、Ratios and Differences ツールの出力結果に基づいて高品質の図表を直接作成することができます。

曝露量の性差を示す表の例

新しい Descriptive Statistics ツールとグラフ作成機能の強化

Phoenix 8.1 の新しい Descriptive Statistics ツールでは、重み付けを使用した解析における範囲、最小値および最大値の追加に加えて、2.5% および 97.5% のパーセンタイル、ユーザー指定のパーセンタイル、標本および母集団の歪度と尖度を含む、新しい統計量が算出されます。

強化されたグラフ作成機能

グラフ作成機能が強化され、各グラフをさらに柔軟かつカスタマイズして作成することが可能になりました。今回の機能強化では、XY Plot ツールにおける X 軸にカテゴリーを適用した場合の表示順および凡例の表示順の設定、X 軸上の左または右方向へのオフセット、リファレンスラインの柔軟な体裁設定などが可能になりました。

カテゴリー型データの表示順の変更

グループ変数ごとのカラー分けおよびプロファイルの凡例順序の指定

より使い易く改良された Validation Suite

Phoenix WinNonlin に対応する Validation Suite が Phoenix に統合されたことで、Phoenix とは別のアプリケーションをインストールする必要なくバリデーションを自動化します。Phoenix 以外のアプリケーションを実行しながら、Phoenix WinNonlin の完全なバリデーションを 30 分以内に完了します。Validation Suite は、検証において出力されたファイル、比較対象となるリファレンスファイルおよび両者の差分を検証したファイルが添付されたセキュリティ性の高い PDF 形式の報告書を生成します。バリデーション文書テンプレートが更新され、最新の ICH E6 GCP (R2) などの規制ガイドラインが要求するコンピュータシステムバリデーションの要件に準拠しています。

WinNonlin バリデーション報告書の例

Visual Predictive Check

Visual Predictive Check (VPC) では、観測値と構築されたモデルから発生された予測値をグラフィカルに比較することで、モデルの適格性を検証するツールです。Phoenix NLME 8.1 の VPC は、より広範囲のデータに対するより柔軟な利用を可能とする強化が加えられています。この機能強化により、定量下限値未満 (Below Quantification Limit、BQL) のデータを含む連続型データや、カテゴリー型データ、単一の Time-to-Event 型データ、そしてカウント型データなどを含む離散型の観測値など多様なデータに対して、個別に VPC プロットを生成することが可能です。その他の VPC の改善点として、VPC とシミュレーションの実行モードの分離、カテゴリー型共変量の VPC における層別化などが挙げられます。

層別化された Time-to-Event 型データの VPC プロット


Certara プロフェッショナル認定制度 — NCA アナリスト

Certara プロフェッショナル認定制度は、Certara University が提供する、新しいオンラインの認定制度です。研究者に対して最近実施されたアンケートの結果、研究者がこのような種類の認定制度への参加に対する強い関心をもっていることが明らかになっています。このような認定制度は、研究者の知識やスキルを証明するだけでなく、現在の知識における不足点を明らかにして、それを補う学習に役立つからです。この認定制度において設けられた最初の認定は、Certara 認定 NCA アナリストです。この認定は Phoenix WinNonlin バージョン 8.0 または 8.1 のノンコンパートメント 解析(NCA)ツールによる薬物動態(PK)解析の技能と能力を証明します。認定 NCA アナリストの取得によって、前臨床および臨床試験における標準的な PK 試験デザインから得られるデータの処理、探索的データ解析の実施、NCA ツールによるパラメーター算出、そして解析結果を報告する能力を備えていることが証明されます。

認定 NCA アナリストの認定取得には、Phoenix 8.0 または 8.1 を用いて実施される厳格なオンライン認定試験で、合格最低ラインである 75% 以上のスコアを獲得を達成する必要があります。この試験は、さまざまな種類の試験デザインにおける NCA を用いた解析の理論的な知識を問う問題と、NCA による解析、データ処理、そして報告書作成に関連する問題によりソフトウェアの専門知識を評価する演習セクションから構成される、80~90 問の問題で構成されています。問題ごとの制限時間に加え、試験全体に対しても 3 時間の制限時間が設定されています。

Certara プロフェッショナル認定試験に合格すると、受験者には Acclaim を通じてデジタルバッジが付与されます。このデジタルバッジは、業績の証明に使用できる、セキュアで信頼性の高い標準化された方法であり、認定試験に関する詳細説明を含めて、取得された認定に関するすべての情報が記録されています。認定取得者はバッジの公開 / 非公開を選択して、取得した認定を外部から検索可能な認定者名簿に公開することができます。デジタルバッジの認定は 3 年間有効であり、履歴書、電子メール、ウェブサイト、そして LinkedIn や Facebook などのソーシャルメディアサイトやビジネスネットワーキングサイトにも簡単に公開できます。さらに、認証用のリンクを含めた紙媒体の認定証も提供可能です。

Certara 認定 NCA アナリスト認定試験の受験資格は設定されていませんが、Certara University で開講されている以下のコース、またはそれらに相当する実務経験があれば、認定試験の準備に役立てることができます。Fundamentals of Pharmacokinetics (103-OD)Noncompartmental Data Analysis (105-OD)、および Introduction to Phoenix WinNonlin のオンデマンドコース (100-OD) または クラスルームコース (100-CL)


Phoenix WinNonlin による治療域の狭い薬物 (Narrow The rapeutic Index Drug、NTID) における Reference-scaled Average Bioequivalence (RSABE) の実行

治療域が狭い薬物 (NTID) とは、有効濃度と副作用発現濃度の幅が小さい薬物を指します。NTID に対して、従来の Average Bioequivalence (ABE) による生物学的同等性の検証は適切でないと考えられます。その理由として、小さな薬物曝露の差異 (20% など) が、重大な治療失敗や有害事象の発現につながる危険性の存在が挙げられます。通常の ABE の許容域である 80.00~125.00% は NTID の場合には十分ではないと考え、一部の規制当局は ABE の許容域をより狭い 90.00~111.11% に設定しています。

米国 FDA のワルファリンナトリウムのガイダンスでは、NTID について新しい生物学的同等性の評価手法を提案しました。提案された手法は RSABE を拡張し、標準製剤の被験者内変動に従って生物学的同等性の許容域をスケーリングして、試験製剤の被験者内変動 (σWT) と標準製剤の被験者内変動 (σWR) を比較します。NTID では、完全に繰り返しのある試験デザインを用いて検証されるのに加えて、試験製剤は次の 3 つの基準を満たすことが要求されます。

  • RSABE (標準製剤の被験者内変動に従って許容範囲をスケーリング): 一例として、CVWR = 10% の標準製剤では 90% CI が 90.00~111.11% の範囲内に存在
  • スケーリングしない ABE: 90% CI が 80.00~125.00% の範囲内に存在
  • σWTWR 比率 の 90% CI の上限: ≤ 2.5 であること

欧州医薬品庁 (EMA)、カナダ保健省 (Health Canada)、そして日本の医薬品医療機器総合機構 (PMDA) のガイドラインでは、Phoenix WinNonlin に搭載されるような平均の生物学的同等性解析 (Average BE) のみが要求されていますが、90% 信頼区間の許容域はより短く設定されます。EMA はケースバイケースではあるものの一般的に 90.00~111.11%、カナダ保健省は AUC に対して 90.0~112.0%とする一方で、Cmax に対しては標準的な許容域を適用し、PMDA は AUC と Cmax の両方に対して 90.00~111.11% を設定しています。

Phoenix WinNonlin に搭載される再利用可能なワークフローテンプレートの機能を用いて NTID に対する RSABE 解析やその他3種類の基準に関する検証を自動実行させることを目的として、米国 FDA のワルファリンガイダンスに従った NTID に対する RSABE のワークフローテンプレートが開発されました。このワークフローテンプレート開発に関する報告は、米国薬学会 (American Association of Pharmaceutical Scientists) の 2017 年の学術大会においてポスター発表されました。Phoenix WinNonlin には、平均の生物学的同等性解析 (Average BE) を実行する専用のツールを搭載しておりますが、それに加えて上述の第 1 および第 3 の基準、つまり NTID 固有の制約を用いた RSABE と試験製剤と標準製剤の被験者内変動の比の検証に対応したワークフローが開発されました。

NTID のデータ解析に対応する Phoenix テンプレート開発プロジェクトでは、以下のワークフローを構築しています。

  • データソースのインプット、および解析用データセット作成に対応するワークフロー
    データを Phoenix にインポートしてマッピングした後、データ処理を実施するワークフローは ABE、RSABE、90% 信頼区間の上限値を用いた検証といった解析に必要なデータセットを自動的に作成します。
  • 米国 FDA のガイダンスにおいて推奨される RSABE
    このワークフローでは、幾何平均の比の点推定値である SWR とともに、Χ2 乗分布を用いた仮説検定に用いる95% 信頼区間の上限値を計算します。このワークフローを通して、点推定値 が 0.8000~1.2500 の範囲内で、かつ信頼上限が ≤ 0 であることを検証して RSABE が示されます。
  • 平均の生物学的同等性(ABE)
    ABE ワークフローでは、NTID の基準の一つとして、繰り返しのある試験デザインから得られたデータについて米国 FDA が推奨するモデルを用いて、対象薬物の AUC および Cmax の標準製剤に対する試験製剤の平均値の比の 90% 信頼区間が、ABE において一般的に適用される 80.00~125.00% の許容域に含まれかどうか検証します。
  • 標準製剤に対する試験製剤の被験者内変動の比の90%信頼区間の上限値に関する基準
    このワークフローでは、NTID に関する第 3 の基準を検証し、σWTWR 比の 90% 信頼区間の上限値を計算し、上限値が 2.5 以下であるかを検証します。
  • 最終的な解析結果を示す表
    このワークフローでは、 3 つの基準から導かれる結論を提示するだけでなく、観測値の欠測により解析に使用されなかった被験者データがある場合はその一覧を示します。

この開発プロジェクトの結果として、Phoenix バージョン 6.4、7.0、8.0、8.1 において、再利用可能なワークフローテンプレートを使用して、米国 FDA のガイダンスによって要求される 3 つの基準に対応した NTID の RSABE を検証できることが実証されました。このワークフローテンプレートによって、繰り返しのある 4 期クロスオーバー試験デザインから得られたデータセットを用いる場合、ユーザーは最小限の設定で解析を実行することができます。

開発された Phoenix ワークフローテンプレートと NTID データの解析実行例は、Certara University のコースページ (106-FL) から無料でダウンロードいただけます 。このコースには、Highly Variable Drugs (HVD) に対応した RSABE テンプレートも含まれています。


6MWT における変動性を理解する:Phoenix NLME を使用した DMD 病態進行モデル構築

デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) は致死性の伴性劣性遺伝性の小児希少疾患であり、通常男児のみ発症します。進行性の筋変性、筋力低下をきたし、最終的には機能損失につながるのが特徴です。DMD は、筋肉の統合性の維持、および筋組織の分化を促すシグナルと成長の促進に必要なタンパク質である、ジストロフィン遺伝子の変異が原因となり発症します。患児は 4~5 歳で DMD の診断を受けます。12~14 歳までに、患者は歩行能力を喪失します。最終的には、患者は 20 歳代の半ばで心筋症や呼吸機能障害などの合併症により死に至ります。

エクソン・スキップ療法、未熟終止コドン・リードスルー療法、そして遺伝子治療といった、近年における有望な治療法の進展により、患者の平均寿命は延長しています。コルチコステロイドの使用は、症状の治療に用いられる標準的治療法です。しかし、より効果的な治療法を開発するためには、筋萎縮と筋障害の発生機序をよりよく理解するために、さらなる研究が必要とされています。

DMD は小児疾患であるため、6 分間歩行試験 (6-Minute Walk Test、6MWT) などの運動機能テストを小児においてどのように実施するかという、発達に関する課題が存在します。より低い年齢層の患者は、時間とともにある程度の運動機能の改善を示します。しかし、症状が進行するとともに運動機能は低下します。したがって、6MWT の結果は「改善と悪化」の両方を示します。年齢依存性は、医薬品の試験を評価するうえで重要です。なぜなら、年齢依存性を考慮しないことで、薬物効果が正しく評価されず、薬剤の有効性について誤った結論が導き出される可能性があるからです。

最近当社が主催したウェビナーにおいて、Lora Hamuro 博士 (ブリストル・マイヤーズ スクイブ社) と Jogo Gobburo 博士 (メリーランド大学) は、Phoenix NLME において構築された病態進行モデルが、6MWT における変動の理解を深めることにどのように貢献したかを議論しました。両博士は、定量的手法によって年齢依存性の変動を考慮しつつ、薬物効果を検出することに挑みました。病態進行モデルの活用によって、その後に続く試験のデザインに有用な情報の収集や、薬物効果の評価、そして将来実施される試験における潜在的な薬物効果の予測が可能であるか検証が実施されました。

Hamuro 博士は、病態進行モデル構築において本質的な課題のいくつかを取り上げました。年齢、人種、体重についての集計情報が利用可能である一方で、ステロイド療法の種類のような変動に寄与する詳細な患者背景や、ジストロフィン遺伝子変異、ベースラインとなる心機能および呼吸機能のような患者特性に関する情報が不足することで、病態進行モデルの構築が困難になる可能性があります。

複雑性の異なる 6種類の構造モデルを用いて、トレーニングデータセットと新規データセットの予測性能が評価されました。さまざまな種類の 6MWT における変動を包括的に解析するために、Phoenix NLME において同時推定を実行する線型モデルが構築されました。このモデルには事前に年齢を固定せずに、データ自体を活用してその後の変動を推定する一連の線形モデルが含まれています。

この病態進行モデルに含まれる線形モデルは、トレーニングデータセットにおいて観測された変動を非常によく説明することが示されました。さらに、トレーニングデータセットだけでなく新規データセットに対しても、6MWT の成績を非常によく予測できることが示されました。

臨床上有益な効果を示す薬物を評価するため、薬物効果の検出には臨床試験に何名の患者の参加が必要となるかを決定する標準的なサンプルサイズの計算が実施されました。総計の年齢層の集団を対象に試験を行う場合、治療群ごとに 160 名の被験者を募集することが必要となることが示されました。この人数は、DMD のような希少疾患では不可能な人数です。しかし、病態進行モデルを活用することで、年齢で層別化されていない少人数の試験であっても、治療群ごとに 6 名という少数の症例数で開発薬物の効果を検出できる可能性があります。このモデルによって、変動に含まれる年齢依存性を除外して、開発薬物の用量反応性を正確に予測できることが示されました。

今回の発表では、希少疾患用医薬品開発において、モデリング & シミュレーション (M&S) 手法のメリットが強調されています。両博士の研究によって、患者が示す変動の要因を評価する多様な臨床試験シナリオをシミュレーションし、より少ない被験者数での臨床試験実施が定量的手法によって可能となることが示されました。


Phoenix 8.1 および Certara プロフェッショナル認定制度についてご興味をお持ちのお客様は、Phoenix 8.1 の新機能全体の概要紹介とデモンストレーション、および Certara プロフェッショナル認定制度の概要をご紹介する、ウェビナーをご覧ください (Nathan Teuscher、Venkateswari Muthukrishnan、および Ana Henry が講師を務めています)。最新バージョンの Phoenix の利用にご興味をお持ちですか?こちらからダウンロードしていただけます!


Phoenix 活用の実例紹介

新しい、またはバージョンアップしたソフトウェアのバリデーション業務を効率化する方法や、起こりがちなミスとその回避方法のヒントとガイダンスについて講義します。詳細を見る >


情報リソース

以下の科学論文・情報リソースのリストでは、本号で取り上げたトピックの補足資料や詳細をご覧いただけます。

論文

  1. Gobburu J & Pastoor D. (2016). Drugs against rare diseases: Are the regulatory standards high? Clin Pharmacol Therapeut, 100(4), 322–323.
  2. Walter MC & Reilich P. (2017). Recent development in Duchenne muscular dystrophy: Facts and numbers. J Cachechia, Sacrcopenia, and Muscle, 8(5), 681–685.
  3. Nguyen THT, Mouksassi M-S, Holford N, et al. (2017). Model evaluation of continuous data pharmacometric models: Metrics and graphics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 6, 87–109.
  4. Hu S, Dunlavey M, Guzy S, & Teuscher N. (2018). A distributed delay approach for modeling delayed outcomes in pharmacokinetics and pharmacodynamics studies. J Pharmacokinet Pharmacodyn, 45, 285–308.
  5. Krzyzanski W, Hu S, & Dunlavey M. (2018). Evaluation of performance of distributed delay model for chemotherapy-induced myelosuppression. J Pharmacokinet Pharmacodyn, 45, 329–337.
Blog Posts (英語のみ)

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