Simcyp の比類なき実績

マーケットリーダーである Simcyp を象徴する Simcyp PBPK Simulator プラットフォームは、開発早期から臨床、承認申請、さらに市販後の全フェーズにわたって様々な意思決定に活用されてきました。Simcyp PBPK Simulator は生理学的薬物動態(Physiologically-based Pharmacokinetic:PBPK)モデルに基づくシミュレーション機能を搭載し、生体内における薬物挙動や薬物相互作用 (Drug-Drug Interaction:DDI)、さらに、人種、年齢、遺伝、病態などがそれらに与える影響を定量的に予測することができます。本ソフトウェアは、これまで試験数の削減や試験デザインの作成、さらに試験実施の免除だけでなく、新たな患者集団に対する用量調整の検討など医薬品開発に幅広く貢献しています。

Simcyp Simulator は大手製薬企業 35 社が加盟する Simcyp コンソーシアムを母体として 20 年以上にわたって開発が続けられており、当社のコンサルティングチームもあらゆる企業規模のお客様や医薬品開発計画のステージをサポートするために本ソフトウェアを活用しています。Simcyp Simulator は規制当局による承認申請の審査にも活用されており、米国 FDA がモデルを活かした医薬品開発(Model-informed drug development:MIDD)の一環として初めて取り組んだ PBPK プロジェクトにも活用されました。さらに、悪性腫瘍、希少疾患、中枢神経疾患、心疾患を含めた様々な治療領域の 70 件以上の新薬承認申請や 200 件以上の医薬品添付文書に対する用量選択の意思決定を支援し、近年では、バーチャルの生物学的同等性の立証による複雑な後発医薬品の承認取得の実現にも貢献しています。

Simcyp Simulator が貢献した 80 件以上の新薬承認申請の一覧
PBPK シミュレーションの利点

医薬品のライフサイクル全体を通じて、PBPK シミュレーションは、特定の臨床薬理試験の必要性や実施時期、実施方法に関する意思決定の支援や、医薬品添付文書に記載する推奨用法・用量の根拠提示に活用されています。また、戦略的な意思決定にも貢献しており、臨床試験デザインの策定や臨床試験の実施免除の実現に大きな貢献を果たしています。従来は、薬物の性能評価や用量選択、新しい患者集団の検討など、無数の「What if」の課題に対する答えを得るためには、長い年月と膨大な費用をかけて、時には大きな困難を克服しながら臨床試験を実施しなければいけなかった状況が、PBPK シミュレーション手法の導入によって一変したことは何よりも強調すべき成果です。

PBPK プロジェクトの事例

  • DDI のシミュレーション – Perpetrator および Victim
  • 薬物吸収モデル – 製剤や食事の影響、生物学的同等性
  • 特殊集団の用法用量 – 小児、 高齢者、臓器機能障害、病態、人種差
  • 外因性要因が薬物の性能に与える影響の評価-喫煙、飲酒
  • 新規の投与経路 – 経皮、吸入、持効性注射剤
  • 生物学的製剤 – モノクロナール抗体、抗体薬物複合体、その他のタンパク、DDI に対するサイトカインの影響
  • 複雑な後発医薬品開発におけるバーチャルの生物学的同等性評価および製剤開発
  • 開発早期の PK 予測、ファーストインヒューマン 試験の投与量選択
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DDI 評価の新標準

明確な意思決定:Simcyp PBPK Simulator の活用による DDI 試験の代替

米国 FDA が 2020 年に発出した DDI に関するガイダンスでは、 PBPK シミュレーションの利点を明確に述べています:

  • 「PBPK モデルは、治験薬やその代謝生成物が DDI の基質または阻害剤となる可能性を予測することができる。」
  • 「基質の投与量非線形性のメカニズムが検証された PBPK モデルは、投与量選択に有用である。」
  • 「科学技術の進歩に伴って、 in silico 手法を用いた DDI の予測を臨床 DDI 試験の代替とする可能性を FDA では常に検討している。治験依頼者には in silico モデルの使用に関する課題や検討事項を FDA と協議することを奨励する。」

Simcyp は、医薬品研究開発における PBPK の発展を先導してきました。特に DDI 評価に対する PBPK の応用を初期から支えてきました。この事実は、上記のガイダンスにおける言及にもつながった多くの実績として現れています。現在、Simcyp Simulator は、仮想患者集団における PBPK シミュレーションに対応した世界で最も洗練されたプラットフォームとして認知され、200 件を超える DDI 試験の代替評価ツールとして活用されてきました。

Simcyp コンサルティングチームでは、お客様の DDI 予測プロジェクトの成功をサポートしております。

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特殊集団の PK 予測

小児、高齢者、妊婦、腎または肝機能障害患者、さらに、その他の特殊集団は、臨床試験の段階では対象外とされていることから、医薬品添付文書にはそうした集団に対する注意事項や適正使用の情報が記載されていないことが一般的です。さらに、推奨用量は単一の要因のみを考慮する場合が多いため、さまざまな健康状態の患者に提供される情報は、処方医師の判断に任されることが一般的です。

Simcyp Simulator では、仮想の個人に対して IVIVE(In Vitro-In Vivo Extrapolation)と PBPK アプローチと組み合わせることによって、こうした特殊集団における薬物濃度や薬効の予測を可能としています。内因性および外因性要因、薬物特性、生体システムや特殊集団固有の特性を PBPK モデルを通して統合することで、特定の患者集団に固有な様々な背景情報を考慮した PK 予測を実現します。Simcyp は次のような特殊集団に対してこのアプローチを応用し、規制当局と得られた知見を共有しています:

  • 小児(新生児を含む)
  • 妊婦および授乳中の母親
  • 高齢者
  • 肝もしくは腎機能障害患者
  • 肥満
  • 人種間ブリッジング
  • 多疾患併存患者
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Hannah Jones, PhD Vice President, Head of PBPK Consulting Services

グローバル製薬企業において 18 年以上にわたって研究開発に携わっていました。特に、PBPK や PK/PD モデリングの分野で優れた実績を残しています。PBPK や PK/PD モデリング、DMPK に関連した50 件以上の論文を発表しています。モデリング&シミュレーション手法の活用を通して医薬品研究開発プログラムに多くの貢献を果たしてきました。

Masoud Jamei, PhD Senior Vice President, Simcyp Research & Development

Simcyp の設計や開発、実装を担当する科学者とプログラマーチームを統括しています。in vitro-in vivo 外挿や PBPK/PD モデル、トップダウンアプローチである PopPK モデル解析手法の PBPK モデルへの応用など様々な分野に精通しています。

Karen Rowland Yeo, PhD Seinor Vice President, Client &Regulatory Strategy

Simcyp において 2002 年から in vivo におけるヒト薬物動態を予測する in vitro データの外挿プロジェクトを率いてきました。また、Simcyp Simulator に実装される PBPK モデル構築プロジェクトのメンバーも務めていました。特に、PBPK モデリングと DDI 予測といったテーマを中心に研究に取り組んでいます。

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